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从年第一个免疫检查点抑制剂（ICI）--CTLA-4抑制剂ipilimumab获批进入肿瘤临床治疗以来，一直到年，这七年间，肿瘤免疫治疗可谓突飞猛进，特别是最近3年来的进展，新的研究成果不断发表，新的适应症连续获批，新的药物也不断涌现，甚至可以用“一日千里”来形容。
作者：星空下的小V
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随着ICI的不断应用，随之而来的问题也逐渐累积和呈现。“当我们面向阳光奔跑的时候，背后有影子。”对于药物治疗来说，这阴影就是不良反应。
不良反应的鉴别和处理从来都是药物研发和应用过程中至关重要的一环，对于患者，直接影响生活质量和生命安全；对于医生，则决定患者临床管理和治疗策略；对于企业，则关乎一个产品的定位和存在价值。
ICI不良反应的处理明显区别于既有的化疗或靶向药物，原因有很多，但根本原因在于：免疫检查点抑制剂并不直接针对肿瘤本身，而是通过作用于人体自身的免疫系统。
确切的说，是在免疫微环境中发挥作用，动员自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，达到治疗的目的。因此，处理ICI所产生的不良反应，需要首先了解患者个体的免疫状态，然后再综合其他因素进行考量。
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在ICI众多的不良反应中，肝脏相关不良反应的发生率较低，大约在10%左右，3-4级的严重不良反应就更少，一般为1-5%。
但需要特别注意的是，在少数情况下，长期处于1-2级的肝脏相关不良反应会在短时间内迅速发展为爆发性肝脏炎症，甚至有患者会在毫无征兆的情况下直接发生致死性的肝脏功能衰竭。
年9月发表在《JAMAOncology》上的截止目前最大的一篇meta分析显示，在对个随机对照研究中的例患者进行分析后，所有致死性ICI不良反应中，肝脏不良反应所导致的死亡率无论是在CTLA-4还是PD-1/L1抑制剂中都分别位于结肠炎和肺炎之后，排在第二位；在两药联合组的分析中位于结肠炎和心肌炎之后，排在第三位，其严重性不容忽视。
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众所周知，肝脏是一个集代谢功能、胆汁生成、解*功能、凝血功能于一身的器官，而从免疫学的角度来看，肝脏还是一个免疫调节器官。
肝脏是机体内单核吞噬细胞系统的主要组成部分，可对从门静脉血进入的细菌、病*、生物*素等进行吞噬、滤过等处理。肝脏巨噬细胞（Kupffer细胞）具有强大的吞噬作用；肝脏细胞和巨噬细胞还可以产生免疫球蛋白和补体，增强胆道和胃肠的免疫防御机制。
不仅如此，肝脏是处理抗原和调节免疫反应的重要场所。肝实质细胞和肝血窦内皮细胞可分泌多种生物活性物质（胰岛素样生长因子-1、甲胎蛋白、肝内免疫抑制因子等）参与免疫调节。此外，肝脏还有诱导免疫耐受的作用，一方面阻止有害物质经肠道侵犯全身，另外能避免机体对外来抗原发生免疫应答，防止超敏反应所导致的组织细胞损伤。
可见，当ICI进入人体后，自然也会不可避免的经受肝脏细胞的“洗礼”，从而引发之后的一系列变化。临床上看，ICI所导致的肝脏功能损伤多为无特异症状或无症状的实验室指标升高，主要评价指标及分级如下表（依照CTCAE5.0标准）：
这里需要指出的是，转氨酶升高相对常见，若是合并胆红素升高，就要特别注意，很可能合并严重肝损伤。
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肝脏不良反应的发生与多种因素相关，据最新文献统计，包括ICI的药物特性和剂量、原发性肿瘤的种类，分期、联合用药的情况、既往的自身免疫病史、慢性肝病史、以及饮酒史等。
研究显示，抗CTLA-4类药物所诱发的肝脏不良反应率偏高，10-30%，3-4级不良反应发生率小于2%，一般都在用药后6-12周发生，并在停止用药及加用类固醇激素后8周内缓解至基线或1级；抗PD-1类药物的发生率一般不超过6%，严重不良反应小于1%，中位发生时间为用药后25周，但是黑色素瘤的发生时间相比于其他肿瘤偏早，为4-19周不等。
KEYNOTE-研究显示，2mg组的帕博利珠单抗的ALT/AST升高率为2.9%和4.7%，3-4级为0.6%，但是10mg组反而发生率更低，总体不超过2%，没有3-4级发生。
在年9月，纳武利尤单抗获FDA批准单药治疗索拉非尼治疗后进展的原发性肝癌，在相应的CheckMate研究中，3-4级的AST/ALT升高率分别为18%和11%，胆红素升高率也为7%，明显高于平均水平。
当抗CTLA-4和抗PD-1药物联合时，肝脏*性发生率明显升高，一项汇总分析显示，总体发生率28.8%，3-4级不良反应可达17%，中位发生时间8.4周。
当ICI联合其他药物如小分子TKI（sunitinib、pazopanib、axitinib）以及IDO抑制剂时，肝脏*性并未见到明显增加。当ipilimumab联合dacarbazine时，研究显示，3-4级的转氨酶升高率可达20%，需要特殊
