曲霉病是指由近50种具有致病性或过敏性的曲霉所引起的疾病的总称。只有在37℃能够生长的曲霉才会引起侵袭性感染，而其他曲霉可引起过敏综合征。
第章
曲霉病
《哈里森感染病学（中文第1版）》节选
大多数侵袭性曲霉病、几乎所有的慢性曲霉病和大多数过敏性综合征均由烟曲霉引起。医院中更为多见，与烟曲霉相比更容易引起鼻窦感染、皮肤感染和角膜炎。黑曲霉可以引起侵袭性感染，但更常见于呼吸道定植以及引起外耳炎。土曲霉仅引起侵袭性疾病且通常预后较差。构巢曲霉偶尔会引起侵袭性感染，主要发生于慢性肉芽肿病患者中。
■流行病学与生态学曲霉在全世界均有分布，存在于室内、室外的空气中，物体表面，以及地表水库的水中。每日可以释放数个到数百万个分生孢子，大量的分生孢子出现在干草仓和其他落满灰尘的环境中。引起感染的孢子量尚不明确。由于鼻窦或呼吸道定植或指甲感染引起的抗原持续暴露可加重过敏综合征。高效空气微粒滤芯（HEPA）过滤通常可以预防感染，因此应当在手术室和高危患者住院区域安装和监测HEPA过滤器。曲霉孢子暴露后发生侵袭性曲霉病的潜伏期变化很大，文献报道为2～90日。因此，社区获得性的感染菌株往往表现为住院期间的侵袭性感染，医院获性感染也很常见。医院中空气源被污染直接相关。全球曲霉病的发病率和患病率是估算的（表-1）。然而，由于几乎所有低收入和中等收入国家的诊断能力不足，这些估计的准确性不确定。曲霉病的不同临床表现在不同的地理位置有很大差异，继发于肺结核的慢性肺曲霉病的潜在影响直到最近才得到重视，包括危及生命的咯血、痰涂片阴性结核病的误诊以及结核病后发病率的普遍增加。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第章■危险因素和发病机制侵袭性曲霉病的主要危险因素是严重的中性粒细胞减少和糖皮质激素使用，且风险随着这些情况的持续时间延长而增加。更高剂量的糖皮质激素不仅增加了侵袭性曲霉病的感染风险，也增加了感染后的死亡风险。中性粒细胞和（或）巨噬细胞功能障碍也是感染的重要危险因素。侵袭性曲霉病在医疗重症监护病房中的发病率日益增加，表明对于免疫功能正常的患者，糖皮质激素使用或一般抗感染状态导致的保护性反应暂时消失是一个重要的危险因素。许多患者有既往肺部疾病的病史，典型的如肺炎或慢性阻塞性肺疾病。慢性肺曲霉病患者具有多种潜在的肺部疾病，包括肺结核、既往气胸或慢性阻塞性肺疾病。糖皮质激素可加速疾病进展。■临床特征和患者分型
见表-2。
▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第章
侵袭性肺曲霉病侵袭性疾病的发生率和进展速度都随着免疫功能受损程度的增加而增加。侵袭性曲霉病可分为急性和亚急性，病程分别为≤1个月和1～3个月。80％以上的侵袭性曲霉病累及肺部。最常见的临床特征是没有任何症状，包括咳嗽（有时有痰）、无特征的胸部不适、轻微咯血和呼吸急促。尽管发热对糖皮质激素有反应，但病情仍在发展。高危患者早期诊断的关键在于对疾病保持高度的警惕、筛查外周血曲霉抗原（白血病患者中）以及紧急胸部犆犜检查。侵袭性曲霉病是尸检中最常见的误诊。侵袭性鼻窦炎侵袭性曲霉病患者中，鼻窦部感染占5％～10％，尤其是在白血病患者和接受造血干细胞移植的患者中。除了发热之外，最常见的症状是鼻部或面部不适、鼻塞和鼻腔分泌物（有时是血性的）。支气管炎罕见情况下，只有呼吸道受到曲霉的感染。其表现从急性或慢性支气管炎到溃疡性或伪膜性支气管炎。这些病例在肺移植受者中尤其常见。播散性曲霉病在免疫功能受损最严重的患者中，曲霉通常从肺部播散到多个器官——最常见的是脑，其次为皮肤、甲状腺、骨、肾脏、肝脏、胃肠道、眼睛（眼内炎）和心脏瓣膜。除皮肤病变外，最常见的特征为1～3日临床情况逐渐恶化，伴有低热、轻度脓*症，以及实验室检查异常（这些异常的结果缺乏特异性）。脑曲霉病脑的血源性播散是侵袭性曲霉病的一种严重并发症。可出现单个或多个病灶。急性病程中，出血性脑梗死最为典型，脑脓肿较为常见。更罕见的表现包括脑膜炎、霉菌性动脉瘤和脑肉芽肿病变（类似脑肿瘤）。术后感染很少发生，常在神经外科手术后服用糖皮质激素而加重。心内膜炎大多数曲霉性心内膜炎是由于手术过程中污染导致的人工瓣膜感染。天然瓣膜的感染亦有报道，主要是播散性曲霉病和使用非法静脉注射药物患者的特征表现。皮肤曲霉病曲霉的播散有时会导致皮肤病变，通常表现为红色或略带紫色的无痛性区域，逐渐发展为坏死的焦痂。在中性粒细胞减少的患者静脉导管插入处和烧伤患者中曲霉可直接侵犯皮肤；也可发生在创伤之后。手术后伤口可能会发生曲霉感染（尤其是*曲霉）。慢性肺曲霉病慢性空洞性肺曲霉病（又称半侵袭性肺曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病或复杂性曲霉球）的特征（图-1）是一个或多个肺空洞在数月或数年内不断扩大，伴有肺部症状和全身表现，如疲劳、体重减轻等（3个月内出现的肺曲霉病最好归类为亚急性侵袭性肺曲霉病）。发病通常较为隐匿，且系统性表现较肺部症状更为突出。有些患者同时感染非结核分枝杆菌和（或）其他细菌，即使没有真菌球。也可见到一个或多个曲霉结节，可类似于早期肺癌并形成空洞。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第章曲霉球曲霉球（真菌球）可发生在约20％的直径≥2.5cm的肺空洞中。单个（单纯性）曲霉球的症状和体征很轻微，包括咳嗽（有时有痰）、咯血、气喘和轻度疲劳。更为明显的症状和体征与慢性空洞性肺曲霉病有关，应予以治疗。绝大多数曲霉球是由烟曲霉引起的，但是黑曲霉也较为常见，特别是在糖尿病患者中。慢性曲霉性鼻窦炎这个广泛的定义包括以下3个分类：鼻窦真菌球、慢性侵袭性鼻窦炎和慢性肉芽肿性鼻窦炎。鼻窦真菌球仅局限于上颌窦（除少数病例可累及蝶窦外），由慢性腐生体组成，窦腔内充满真菌球。相比之下，慢性侵袭性鼻窦炎表现为缓慢的破坏性过程，可累及任何鼻窦，最常见的为筛窦和蝶窦。患者通常有一定程度的免疫功能低下（如糖尿病、犎犐犞感染等），也可为免疫功能正常。曲霉引起的慢性肉芽肿性鼻窦炎最常见于中东和印度，常由*曲霉引起。临床表现出现较晚，表现为面部肿胀、单侧眼球突出。组织学上典型的肉芽肿反应可与慢性侵袭性鼻窦炎鉴别，其典型的组织学表现为伴有低级别混合细胞浸润的组织坏死。过敏性支气管肺曲霉病在几乎所有的病例中，ABPA是机体对烟曲霉的超敏反应；极少数情况下是由其他曲霉和真菌所致。医院的哮喘患者中约2.5％的患者会出现ABPA，在肺囊性纤维化患者中高达15％。黏液栓阻塞支气管腔引起的咳嗽、肺炎、实变和呼吸困难是ABPA的典型表现，有些患者可咳出脓性痰栓。真菌致敏性严重哮喘（SAFS）许多患有严重哮喘的成年人不符合诊断标准或ABPA但对真菌过敏。尽管烟曲霉是一种常见的过敏原，但许多其他真菌（如枝孢霉、链格孢属）也与皮肤点刺试验和（或）特异性IgE放射过敏原吸附试验有关。血清总IgE浓度＜U/ml，支气管扩张较为常见。过敏性鼻窦炎与肺一样，鼻窦也可表现出对曲霉和其他真菌的过敏反应。患者表现为对抗生素无效的慢性（如多年的）鼻窦炎。许多患者患有鼻息肉，所有的患者都有鼻窦黏膜充血和鼻窦充满黏液样物质。浅部曲霉病曲霉可引起角膜炎和外耳炎。前者可能很难早期诊断以挽救患者的视力；治疗需要局部手术清创以及强化局部抗真菌治疗。外耳炎通常通过清创和局部使用抗真菌药物来治疗。■诊断有一些检测技术已被确认可用来确诊任何类型的曲霉病（表-1）。急性侵袭性曲霉病的患者感染器官的霉菌负荷量相对较多，因此培养、分子诊断、抗原检测、组织病理学通常可以明确诊断。目前，约40％的侵袭性曲霉病病例在临床上被漏诊，仅在尸检时确诊。受累器官的组织学检查表现为大量曲霉菌丝侵犯组织血管引起组织梗死，或较少菌丝和有限的炎症的急性坏死。菌丝可以在细胞学和显微镜下观察到，因此提供了一种快速诊断的方法。由于其他多种真菌（较为罕见）的病理表现与曲霉相似，培养对疾病的确诊至关重要。细菌培养基对于培养的敏感性低于真菌培养基。因此，若临床医生不要求真菌培养则可能造成误诊。曲霉抗原检测依赖于曲霉生长过程中释放的半乳甘露聚糖。血清抗原检测阳性通常比临床或影像学表现早数日。预防性抗真菌治疗和经验治疗会降低抗原检测的敏感性。曲霉病的确诊需要满足以下条件：①直接取自无菌部位的标本（如脑脓肿）培养阳性；②取自感染部位的标本组织学检测和培养均阳性（如鼻窦或皮肤）。大多数侵袭性曲霉病的诊断都是根据较少的资料推断出来的，包括在高分辨胸部CT中出现的晕轮征，这种征象表现为结节周围的毛玻璃样影，代表局部的出血性梗死。虽然其他真菌也可产生晕轮征，但曲霉是目前为止最常见的原因。对于慢性侵袭性曲霉病，曲霉抗体检测虽然不精确但非常有价值。结节活检可显示菌丝被慢性炎症细胞包围，有时伴有肉芽肿形成。ABPA和真菌致敏性严重哮喘可以通过血清总IgE水平和特异性IgE水平的升高以及皮肤点刺试验进行诊断。过敏性曲霉性鼻窦炎通常是通过组织学诊断的，血液中沉淀抗体可能有一定的价值。■治疗具有抗曲霉活性的抗真菌药物包括伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净和两性霉素B（AmB）。在选择这些药物之前，必须考虑药物与唑类药物的相互作用。此外，唑类药物的血浆浓度在不同患者之间存在很大差异，因此许多专家建议监测血药浓度以确保药物浓度足够但不过量。急性侵袭性曲霉病建议初始静脉治疗，对于其他需要抗真菌治疗的疾病建议给予口服治疗。目前的治疗推荐见表-3。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第章伏立康唑是侵袭性曲霉病的首选药物，卡泊芬净、泊沙康唑和脂质体相关AmB是二线药物。AmB对土曲霉和构巢曲霉没有抗菌活性。由于治疗的复杂性，建议对侵袭性感染的患者进行感染病咨询。伊曲康唑是目前治疗慢性和过敏性曲霉病的首选口服药物。当治疗失败、出现耐药或严重不良反应时，可选用伏立康唑或泊沙康唑。伊曲康唑的推荐剂量为每日2次，每次mg，在治疗过程中需要监测血药浓度。在许多地区，包括北欧、印度、中国和北美，对一种或多种唑类药物耐药的情况虽然不常见，但可存在于环境中分离的菌株中。耐药性可能与农作物中使用的唑类杀真菌药有关。此外，在长期治疗过程中，可能会出现多种机制引起的耐药性，在抗真菌治疗过程中培养阳性提示需要进行药物敏感性型。糖皮质激素只有在合理的抗真菌治疗下才能用于慢性空洞性肺曲霉病。在一些类型的曲霉病中，手术治疗具有重要作用，包括鼻窦真菌球和单发的肺曲霉球，侵袭性曲霉病累及骨、心脏瓣膜、鼻窦和肺，脑脓肿，角膜炎和眼内炎，其中鼻窦真菌球和肺曲霉球可以通过手术治愈。■预防目前普遍认为，对于可以预测到的中危或高危患者（如急性髓系白血病诱导治疗后），需要对浅表和全身念珠菌病以及侵袭性曲霉病进行预防性抗真菌治疗。通常选用氟康唑治疗，但对曲霉没有活性。伊曲康唑胶囊无效，伊曲康唑溶液疗效中等，泊沙康唑溶液更有效。一些数据支持静脉注射米卡芬净。没有一种预防治疗方案是完全成功的。■预后若免疫重建成功，侵袭性曲霉病是可以治愈的，而过敏性和慢性曲霉病则不然。侵袭性曲霉病在得到治疗的情况下，死亡率约为50％，若误诊则死亡率为％，伏立康唑耐药的菌株感染的死亡率为88％。脑曲霉病、曲霉性心内膜炎、双侧广泛侵袭性肺曲霉病的预后很差，晚期艾滋病患者、复发的白血病患者以及接受同种异体造血干细胞移植的患者的侵袭性曲霉感染预后也很差。慢性空洞性肺曲霉病发病6个月后死亡率约为30％，之后死亡率降至约15％。未抗真菌治疗12个月后，70％的患者出现病情恶化，30％的患者病情稳定（图-2）。在接受抗真菌治疗的患者中，治疗失败的约占30％，如果存在唑类药物耐药，则治疗失败的概率更大。ABPA和SAFS患者对抗真菌治疗均有应答，约60％的患者对伊曲康唑治疗有反应，约80％的患者对伏立康唑和泊沙康唑治疗有反应（如果能耐受）。如果哮喘的严重程度下降，可减少吸入糖皮质激素的剂量，停止口服糖皮质激素。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第章
《哈里森感染病学（中文第1版）》
原文版面
医院“感染团队”翻译、上海科学技术出版社出版的《哈里森感染病学》中文第一版已于年6月正式出版
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