GenomicCharacterizationofHumanBrainMetastasesIdentifiesDriversofMetastaticLungAdenocarcinoma
NatureGenetics,March,
背景
肺腺癌（LAUD）中30%的病人在诊断的时候已经伴有脑转移(BM)，而50%最终会发展成为脑转移；脑转移治疗方法选择少，疗效差。
源于肺腺癌的脑转移（BM-LUAD）的形成过程复杂，尽管已经确定了体细胞遗传改变可以驱动原发性肿瘤形成，但尚不清楚其他遗传改变是否有助于脑转移的发展。
方法
样本
BM-LUADs包含73个病人的WES测序样本，其中58个病人收集了多个脑转移瘤和原发性肿瘤组织的样本，其余的仅包含脑转移的样本。TCGA-LUAD样本（BM-LUAD的对照样本集）。BM-LUADsFFPE样本（theMedicalUniversityofViennaconsisting；CNV验证样本集）。分析
对收集到的样本进行WES测序，使用MuTect和Strelkacall出SNVs和indels。
将73例脑转移与TCGA-LUAD例样本打分配对后比较筛选候选驱动基因。MutSig2CV和dNdScv进行somaticsingle-nucleotidevariants(SNVs)分析。ABSOLUTEv.1.4和GISTIC2.0进行somaticcopy-numberalterations(SCNAs)分析。
58个BM_LUAD的原发肺组织WES数据与对应的BM_LUADs样本的针对候选基因的CNV的检出情况进行比较。随后进行了系统发育分析和原发转移分析，使用quasi-Poisson模型评估原发和转移组的候选基因的频率差异，对于绝对频率差使用Waldtest进行检验，相对频率差使用Fisher’sexacttest进行检验。
验证
通过荧光原位杂交（FISH）检测新鲜冷冻和FFPE标本中CNV的差异，验证扩增频率。
在PDX模型中验证候选基因的功能。
结果
结果-1BM-LUADs和TCGA-LUAD中的SNVs和WGD
SNVs（包括脑转移典型的驱动基因TP53,KRAS,STK11,KEAP1andEGFR）的频率在BM-LUAD和TCGA-LUAD中没有显著差别。
WGD在基因分布和频率方面在两组中没有显著差别。
结果-2脑转移中表现为扩增或缺失的新的候选驱动基因
在BM-LUAD和TCGA-LUAD样本用GISTIC评估了样品中的SCNA振幅和频率，排名最高的基因包括MYC，TERT，MDM2，CDK4，CCND1和NKX2-2。且MYC，MDM2，CDK4，CCND1和NKX2-2这些基因区域在两组间的差异明显。针对这四个候选驱动基因比较了在两组样本中的发生率，BM_LUAD组明显高于TCGA_LUAD组。
FISH结果显示MYC和YAP1在BM_LUAD中的频率高于TCGA_LUAD组。
结果-3脑转移的共突变
YAP1调节参与肿瘤形成的Hippo信号通路，且YAP1调节细胞机械行为，上皮-间质转化和细胞增殖。
没有一个患者同时出现YAP1扩增和KRASoncogenicmutant，这与之前的报道一致。
有两名患者同时出现位于11q22的MMP13扩增（YAP1位于11q22）和KRASG13C突变。
结果-4对应的脑转移和原发肿瘤的CNV驱动基因的系统发育的比较
MYC，MMP13，YAP1倾向出现在两组分歧之后。
MYC，MMP13，YAP1候选驱动基因仅出现在脑转移样本的概率大。
CDKN2A/B在两组中都出现的概率大。
结果-5PDX模型中候选驱动基因的功能验证
注射MYC，MMP13或YAP1过表达的小鼠中有出现脑肿瘤，而注射lacZ（对照）的没有一只出现脑肿瘤。
结论
SNVs对于脑转移的形成不是必须的。
MYC，MMP13，YAP1，CDKN2A/B为脑转移中新的扩增候选驱动基因。
在脑转移中YAP1扩增和KRASoncogenicmutant不同时出现，而MMP13扩增可能。
MYC，MMP13，YAP1中任何一个都能促进脑转移的生长。
CDKN2A/B可能促进肿瘤转移的发生。
讨论
确定的脑转移候选驱动基因为靶向治疗潜在的靶点。
YAP1扩增促进脑转移的形成可能是通过共同扩增11q22.2上相邻蛋白酶基因（包括MMP13）来激活RAS途径，实验验证MMP13可以独立促进脑转移的形成。
MYC，MMP13，YAP1的相互作用尚未研究。
转移的基因组可以揭示转移的潜在途径。
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