只看白癜风的医生 http://pf.39.net/bdfyy/bdflx/140221/4342053.html免疫检查点抑制剂（CPI）能够产生独特的类似于生理性自身免疫疾病（AD）的免疫相关不良事件，这已明确与PD-1和CTLA-4通路能够增强T细胞介导的免疫应答相关。考虑到基础AD可能加重以及可能混淆药物的*性谱，存在基础AD的癌症患者一般被排除在临床试验之外，相关的安全性和疗效数据非常有限。有报道肾细胞癌（RCC）中合并AD的患者可高达30%，但目前尚无前瞻性研究明确如何管理AD患者的CPI有效使用，已发表的相关资料多为回顾性系列报道或病例报道。年《JournalforImmunoTherapyofCancer》（IF=9.）杂志发表的一篇回顾性国际多中心研究专门对真实世界中合并AD的晚期泌尿系肿瘤使用CPI的安全性和有效性进行了报道。
患者基线特征
研究包含美国和欧洲的10家中心，共入组例合并AD的晚期泌尿系肿瘤患者，其中RCC58例，UC48例。多数患者为单药治疗（80%），RCC和UC中各有16%和2%接受了双免疫治疗。19%的RCC接受了CPI联合VEGF抑制剂治疗。
▼表1基线特征
基线最常见的AD类型包括银屑病（23%），甲状腺炎（13%）、类风湿性关节炎（11%）和风湿性多肌痛（8%）。其他临床相关疾病包括炎症性肠病(IBD,6%)、系统性红斑狼疮(4%)、多发性硬化症(3%)、结节病(2%)和血管炎(2%)，包括一例肉芽肿性多血管炎。
▼图1基线AD类型
在CPI起始时，35例（33%）患者合并有1/2级有症状的AD，包括风湿病学的（14%）、皮肤病学的（12%）、甲状腺炎（2%）、溃疡性结肠炎（2%）、多发性硬化症（2%）和IgG4相关硬化性肾病（1%）。其中10例患者需要接受基线免疫抑制剂治疗，5例使用全身性皮质类固醇，其他接受了羟化氯喹等免疫调节剂。
▼表2AD症状与基线管理
AD恶化
共计38例患者（36%）发生了基线AD的恶化，RCC和UC的中位AD恶化时间分别为76天和33天。3个月和6个月的累计发生率分别为29%和32%。AD恶化最常见于风湿病(50%)，其次是皮肤疾病(44%)、神经疾病(25%)、内分泌疾病(20%)和胃肠疾病(17%)，多为1/2级。6例(16%)发生了3级恶化，包括4例关节病、2例神经事件(神经肌肉无力、感觉丧失)、1例肌痛和1例结肠炎。未观察到4/5级事件。AD恶化发生在40%基线有症状和34%基线无症状患者中。相比无症状患者，基线有症状患者在3个月的累计发生率较高（30%vs24%）。单药相比联合治疗AD恶化发生率较低（32%vs52%）。双免疫治疗和CPI联合VEGF抑制剂的发生频率相似（50%vs55%）。接受基线免疫调节剂的患者相比未接受患者有更多的AD恶化（50%vs35%）。在38例AD恶化患者中，24例（63%）继续接受免疫治疗，14例（37%）停止治疗，其中8例（21%）暂停，6例（16%）永久停药。导致停药的AE类型包括关节痛、肌痛、腹泻和神经病变，除神经病变（未知等级）外所有均为3级AE。17例(45%)患者需要使用糖皮质激素。
▼图2CPI治疗合并AD的RCC（A）和UC（B）患者AD恶化和/或新irAE发生时间及CPI停药时间
新发irAE（与合并AD无关）
合并AD的患者中有38%发生了新的irAE，其中RCC和UC比例相当（38%vs38%）。起始CPI治疗后中位发生时间分别为56天和天。3个月和6个月的累计发生率分别为22%和32%。最常发生的新irAE为结肠炎（8%）、皮疹（8%）和甲减（7%）。12例（30%）发生了3级事件，包括4例结肠炎，2例肾炎，肾上腺功能不全、下垂体炎、关节炎、肺炎、皮疹和肝炎各1例。1例4级肝炎，无5级irAE发生。在40例出现新irAEs的患者中，22例(55%)接受了皮质类固醇治疗，仅有一例类固醇难治的3级大肠炎需要英夫利昔单抗治疗。22例(55%)停用了CPI：其中14例(35%)暂停，8例(20%)永久停用。需要永久停药的AEs类型为结肠炎(3例)、肺炎(3例)、肾上腺功能不全(1例)和皮疹(1例)；除一例未知级别的肺炎外所有事件都是3级。27例(68%)患者已完全恢复，11例(28%)患者AE仍持续但正在缓解。
表3CPI治疗导致AD恶化和新发irAE的特征及管理
AD恶化和/或新发irAE的风险
AD恶化和/或新发irAE的3个月和6个月累计发生率分别为45%和53%，16例(15%)患者同时出现两种事件类型。相比仅发生AD恶化的患者，同时发生新irAE的患者具有更高的AD恶化发生率（40%vs35%）。同样的，相比仅发生新irAE的患者，同时经历AD恶化的患者具有更高的新irAE发生风险（42%vs35%）。
治疗临床结局
RCC组的ORR为31%，包括4例CR。中位随访时间13个月，共计41例（71%）因影像学/临床进展，*性或医生决定而停止治疗。mTTF为7个月，1年OS率为78%。UC组的ORR为40%，6例CR。中位随访时间15个月，共计41例（85%）因影像学/临床进展，*性，医生决定，患者决定或完成治疗而停止治疗。mTTF为5个月，1年OS率为63%。基于AD基线是否有症状、治疗线数和治疗类型的亚组分析未展示出显著差异。
▼表4治疗结局：基于AD基线症状状态，治疗线数，治疗类型的亚组分析
总结
虽然临床试验大多会排除先前存在AD的患者，但实际临床中合并AD的癌症患者并不少见，对该类患者的CPI治疗管理尚无明确的指南。以往对合并AD患者接受CPI治疗的报道多为黑色素瘤和NSCLC，描述了irAE的发生率约23%-42%。年《ArthritisRheumatology》（IF=9.）发表的一篇多中心研究，报道了例合并AD癌症患者使用CPI的安全性和有效性，包括66例黑色素瘤，40例NSCLC，4例泌尿系肿瘤和2例梅克尔细胞癌。CPI治疗后71%的患者发生了AD的恶化（47%）或出现其他irAE（42%），永久中止CPI的为21%。接受基线免疫抑制治疗的患者中位无进展生存期较短。该研究认为，AD恶化或新的irAEs虽然经常发生，但多数是可控的，不需要停止CPI治疗。对合并AD的癌症患者，基线免疫抑制治疗与较差的疗效相关。本文报道了最大规模病例数的合并AD泌尿系肿瘤使用CPI的真实世界数据，证实了CPI在合并AD的RCC和UC中的安全性和有效性。AD恶化和新发irAE的比例分别为36%和38%，与既往报道的黑色素瘤和NSCLC一致。基线时接受慢性免疫抑制剂治疗的患者观察到更高频率的AD恶化。但整体irAEs倾向于低级别，且皮质类固醇可控制，约20%需要停止治疗。回顾性的真实世界证据显示，不应否认AD控制良好的患者对CPI具有潜在的重大临床获益。但仍需进一步的研究来证实这些发现，并将经验扩展到症状更严重的病例或可能有更大临床风险的疾病。在有明确的管理指南之前，建议对该类型患者的CPI治疗应谨慎权衡风险/受益比，与AD领域专家一起制定多学科监测策略，以预防病情恶化。参考文献
1.ChanzaNM,XieW,IssaM,etal.Safetyandefficacyofimmunecheckpointinhibitorsinadvancedurologicalcancerswithpre-existingautoimmunedisorders:Aretrospectiveinternationalmulticenterstudy[J].JournalforImmunoTherapyofCancer,,8(1):e.
2.TisonA,GillesQuéré,MiseryL,etal.SafetyandEfficacyofImmuneCheckpointInhibitorsinPatientswithCancerandPreexistingAutoimmuneDisease:ANationwideMulticenterCohortStudy[J].ArthritisRheumatology,,71.
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