抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是一种由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，由Dalmau等于年首次发现致病抗体—抗NMDAR抗体并定义该病。国内外的研究表明，在抗NMDAR脑炎病例中约有12%患者出现复发，其中33%~50%复发2次或者2次以上，呈现多次复发病程。复发病例的诊断与治疗已成为治疗该病的挑战。此我们报道1例多次复发的抗NMDAR脑炎患者，以提高临床医师对本病的认识。
临床资料
患者，男，21岁，因"发作性肢体抽搐2年余"于年11月28日来我院就诊。患者年5月无明显诱因出现发热、头痛，4d后出现发作性肢体抽搐，双眼向一侧凝视，伴意识不清，无大小便失禁，持续约3min后症状自行缓解，发作后患者不能回忆。医院就诊。体格检查：脑膜刺激征可疑阳性，其他神经系统体格检查未见异常。血常规：白细胞17.03×/L，中性粒细胞比例0.，血红蛋白g/L。脑脊液常规：白细胞80×/L，单个核细胞70%，多个核细胞30%，蛋白0.64g/L，糖、氯化物正常。血及脑脊液NMDAR抗体等自身免疫性脑炎相关抗体均阴性。头颅MRI显示右侧颞叶病变。
考虑自身免疫性脑炎不排除，予以激素、静脉输注免疫球蛋白等治疗，患者病情好转出院，之后正常学习高考。
年12月患者再次出现发作性肢体抽搐，症状同前，伴语言障碍，命名困难，再次医院就诊。查血常规：白细胞9.82×/L。空腹及运动后血乳酸水平增高，腰穿脑脊液检查未见明显异常。脑电图：右侧慢波较左侧增多。头颅MRI示：右侧顶叶、左侧额叶、右侧枕叶及双侧额叶部分皮层多发病灶，与年7月12日对比出现额顶叶新发皮层肿胀。
诊断考虑线粒体脑病可能，继发性癫痫。完善肌肉活检，肌肉病理未见线粒体肌病证据。后考虑原发性中枢神经系统血管炎可能性较大，口服泼尼松龙、左乙拉西坦等治疗，病情逐渐好转出院。
年初患者出现右下肢无力，未予重视，无力逐渐缓解。年4月患者出现头痛，伴恶心，无呕吐。医院行头颅MRI示：右侧颞叶病变范围减小（对比年2月），左侧颞顶枕叶部分皮层肿胀、增厚，T2信号增高，Flair信号增高，T1增强后皮层及软脑膜轻度强化，考虑左侧颞顶枕叶病灶为新发。诊断考虑原发性中枢神经系统血管炎可能性大，给予甲泼尼龙mg1次/d，冲击治疗5d后病情好转出院，出院后口服泼尼松龙50mg1次/d，并逐渐减量至停药。
年8月患者劳累后出现右足麻木，无明显肢体无力，第4次医院就诊，予以甲泼尼龙mg1次/d冲击治疗，病情好转出院。
年9月患者出现头痛，主要为枕后部隐痛，继而出现记忆力下降，淡漠少语，情绪低落，无发热。外院查血常规、C反应蛋白、甲状腺功能、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、乳酸运动试验结果阴性。腰穿脑脊液常规：白细胞7×/L，脑脊液蛋白、糖及氯化物均正常，脑脊液涂片检菌阴性。脑脊液特异IgG寡克隆区带弱阳性。医院神经科神经病理实验室查脑脊液自身免疫性脑炎抗体谱示抗NMDAR抗体（+）1︰32（CBA法），血自身免疫性脑炎抗体阴性，血及脑脊液副肿瘤综合征抗体均阴性。血抗AQP4、MOG、MBP抗体均阴性。年9月25日头颅MRI示：双侧额叶、颞叶皮层多发异常信号，较前进展，考虑符合抗NMDA受体脑炎表现（图1）。
头颅MRA、脑电图、胸部CT与阴囊超声等未见明显异常。给予甲泼尼龙1g/d冲击治疗3d后减量至泼尼松龙60mg/d，患者病情好转出院。出院后患者继续服用泼尼松龙并逐渐减量，同时服用丙戊酸钠等药物，病情平稳，仍有淡漠少语，情绪低落。出院后1个月门诊就诊，体格检查：淡漠，少语，余神经系统体格检查未见阳性体征。血常规、肝肾功、免疫球蛋白3项正常。血TB细胞亚群4项+绝对值：B淋巴细胞CD个/ul。继续泼尼松龙治疗，并加用吗替麦考酚酯0.5g2次/d治疗。门诊复诊，淡漠少语症状好转，神经功能恢复正常（mRS：5分）。予以吗替麦考酚酯加量至0.75g2次/d，目前继续随诊中。
讨论
本例患者以发热、头痛、癫痫发作起病，首次发病时查自身免疫性脑炎抗体阴性，外院考虑自身免疫性脑炎可能，给予激素及静脉输注免疫球蛋白治疗后病情缓解。第2次发病（第1次复发）时表现为癫痫发作及言语障碍，外院考虑原发性中枢神经系统血管炎等可能，给予激素治疗后病情再次好转。第3次发作（第2次复发）时主要表现为肢体无力、头痛，外院仍考虑原发性中枢神经系统血管炎可能性大，激素治疗后病情再次缓解。患者第4次发作（第3次复发）时表现为右下肢麻木、头痛、记忆力下降，淡漠，少语，脑脊液抗NMDAR抗体阳性，明确抗NMDAR脑炎诊断。经激素治疗后患者病情明显好转。来院就诊时患者病情逐渐恢复中，因患者多次复发，给予吗替麦考酚酯以预防再次复发，患者病情控制稳定。
抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎中最常见的一种类型。年首先报道了该病，12年后Dalmau重申该病的定义：抗NMDAR脑炎是一种以神经精神症状伴有脑脊液抗NMDA受体GluN1亚单位抗体的免疫介导的疾病，其临床可表现为以下6项主要症状中的1项或者多项：
（1）精神行为异常或者认知障碍；
（2）言语障碍；
（3）癫痫发作；
（4）运动障碍/不自主运动；
（5）意识水平下降；
（6）自主神经功能障碍或者中枢性低通气。
根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》（）的确诊标准，诊断抗NMDAR脑炎依靠典型临床症状加上脑脊液抗NMDAR抗体阳性，在合理排除其他病因后即可确诊。本例符合抗NMDAR脑炎的确诊标准。尽管本例曾经疑诊为原发性中枢神经系统血管炎，但患者临床上缺少血管炎相关的脑血管事件，神经影像学呈现可逆性的选择性的灰质受累，非常符合抗NMDAR脑炎，而未见脑梗死或者脑出血，MRA正常，不符合血管炎。况且在我国，抗NMDAR脑炎远比原发性中枢神经系统血管炎常见，从发病率考虑，原发性中枢神经系统血管炎不应该作为中枢神经系统炎性疾病的首要鉴别诊断。
关于自身免疫性脑炎复发的判断标准，Dalmau等认为，抗NMDAR脑炎患者经免疫治疗症状改善或少数自发缓解后，出现其他原因不能解释的新的精神或神经综合征。判断NMDA受体脑炎是否复发主要依据症状学的观察。《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》指出：自身免疫性脑炎患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状，或者症状加重（改良的Rankin评分增加1分及以上）则视为复发。根据关鸿志等对复发型抗NMDAR脑炎的研究，复发的间隔平均为5个月。除了临床症状观察，抗NMDAR抗体检测和其他辅助检查对诊断复发也有重要帮助，如脑脊液检查、头颅MRI、脑电图、血B淋巴细胞等。复发性抗NMDAR脑炎处理的重点是肿瘤学评估，对于以往未发现肿瘤者，需要全面排查肿瘤，即使对于以往发现并切除肿瘤的患者，也应注意肿瘤复发的可能。
在治疗方面，合并肿瘤的患者首先应切除肿瘤，未发现肿瘤的患者无论是首次发作还是复发，若无禁忌证急性期均应开始免疫治疗，首选一线免疫治疗，如糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆交换。如效果欠佳，可考虑二线免疫药物，如利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺。对于复发病例，一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者，可应用长程免疫治疗，如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等。
其中，吗替麦考酚酯是自身免疫性脑炎长程免疫治疗的首选药物之一。复发型抗NMDAR脑炎的预后良好，患者经积极、规范的免疫治疗，神经功能可恢复至复发前的水平，甚至较复发前更好。
文章来源：陈琦,任海涛,关鸿志.复发性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例[J].中国临床案例成果数据库,,02(01):E-E.
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