引言
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonaryLangerhanscellhistiocytosis,PLCH)以前称为肺嗜酸性肉芽肿、肺朗格汉斯细胞肉芽肿病和肺组织细胞增生症X，是少见的囊性间质性肺病，主要在年轻成人中发病[1-5]。该病由骨髓树突状细胞病变所致。目前没有关于该病职业性或地理性倾向的报道，但几乎所有患者均有当前或既往吸烟史。因此，认为烟草烟雾是该病的促进因素。
??本文将总结PLCH的发病机制、临床表现、诊断和治疗。朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)的一般概述，包括该病的肺外表现，详见其他专题。(参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”和“郎格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗”和“儿童及青少年骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(嗜酸性肉芽肿)”)
流行病学
尚不清楚PLCH的确切发病率和患病率，但该病不常见。在日本，其患病率估计为男性0.27/,，女性0.07/,[6]。估计有3%-5%的成人弥漫性实质性肺疾病是由PLCH引起[7,8]。
意大利某肺病专科中心的一项回顾性研究在10年间发现了40例PLCH[5]。患者的平均年龄为40岁。
男女发病机会均等，但女性的发病年龄往往更大[7]。白种人发病高于非洲裔或亚洲裔人群。
背景
“组织细胞(histiocyte)”是旧的术语，是指组织中固有的大型白细胞，包括朗格汉斯细胞、单核细胞/巨噬细胞，以及真皮/间质树突状细胞。PLCH的病理细胞类型是单核细胞-巨噬细胞系的一种树突状细胞，类似于皮肤朗格汉斯细胞[9]。(参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”，关于‘术语’一节)
基于越来越多的证据显示PLCH患者的肺CD1a阳性树突状细胞存在体细胞致瘤性突变，所以认为PLCH是炎性髓系肿瘤[10,11]。在LCH中，CD1a阳性树突状细胞及其祖细胞(即CD34+单个核细胞)携带丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)途径的体细胞突变，特别是下文将要讨论的BRAF基因[7,12]。(参见下文‘MAPK通路中的体细胞突变’和“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”，关于‘发病机制’一节)
??正常情况下，朗格汉斯细胞少量存在于真皮、网状内皮系统、肺和胸膜。平素体健人群中，发现这类细胞与吸烟有关；该细胞还可见于其他肺病，例如特发性肺纤维化[13,14]。(参见“特发性肺纤维化的发病机制”)
??病理学?—?PLCH中，朗格汉斯样细胞表达CD1a、S蛋白和langerin蛋白(CD)，典型表现为成簇出现，且数量远高于其他肺病中的数量，但尚未确定用于诊断PLCH的定量指南。
??PLCH的早期炎性病变围绕较小的细支气管，通常混合含有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞(图片1)，并伴有细支气管壁和邻近肺实质的破坏[9,15]。因为嗜酸性粒细胞不是病理变化的主要成分，而且病变中可能没有嗜酸性粒细胞，所以旧术语“嗜酸性肉芽肿”用词不当。PLCH的炎性病变还可累及肺部的微动脉和微静脉(图片2)[16]。
??该病通常好发于肺中上叶，而特发性肺纤维化通常好发于肺下部。病变经常广泛扩展至围绕支气管血管结构的肺实质，产生所谓的星状病灶，这是该病的特征(图片3A-C)。
??随着疾病进展，可出现间质性纤维化和囊腔；尚不明确囊腔形成的机制，但可能是细支气管壁和肺泡壁进行性破坏的最终结果[7]。
PLCH中的其他3种病理特征至少部分反映了烟草烟雾的暴露[7,16,17]：
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假脱屑型间质性肺炎(desquamativeinterstitialpneumonia,DIP)，特征是在含有朗格汉斯样细胞的典型病变之间，有肺泡巨噬细胞在肺实质中聚集。(参见“特发性间质性肺炎的临床表现和病理学”，关于‘脱屑型间质性肺炎’一节)
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呼吸性(“吸烟者”)细支气管炎，其特征是色素沉着性巨噬细胞填充细支气管管腔及周围的肺泡腔。(参见“呼吸性细支气管炎伴间质性肺病”，关于‘定义’一节)
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管腔内纤维化，其特征是管壁融合(muralincorporation)、肺泡闭塞和管腔内蓓蕾(intraluminalbuds)。该发现支持这一假说，即管腔内纤维化是肺泡塌陷进展至间质性纤维化和肺重塑的一种机制[18]。
极少进行电子显微镜检查，但电镜能显示有5层结构的典型细胞质包含体，即Birbeck颗粒(X-小体(图片4))，从而识别出朗格汉斯样细胞；langerin蛋白(CD)是该颗粒的成分。
??MAPK通路中的体细胞突变?—?几乎所有儿童LCH和PLCH病例中存在的体细胞突变可激活MAPK途径[11]。在LCH和PLCH中，最常见的变异型都是BRAFVE突变(50%，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-raf)和MAPK2K1突变(25%，编码MEK1蛋白激酶)，但也介绍了其他多种突变[11]。这些突变导致MAPK信号传导的组成性激活和下游的转录因子激活，从而促进细胞增殖和存活[10,11,19]。(参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”，关于‘发病机制’一节)
后续研究表明，PLCH参与了和MAPK通路基因中这些变异相关的克隆过程[11,19]。BRAFVE体细胞突变存在于若干良性和恶性肿瘤，认为其会促进癌症的发生。已在PLCH病变和循环中朗格汉斯样CD1a(+)细胞中发现了BRAF突变和NRAS突变[20,21]。肺癌相关BRAF突变的特征详见其他专题。(参见“进展期非小细胞肺癌基因导向的个体化治疗”，关于‘BRAF突变’一节)
??吸烟的作用?—?PLCH与吸烟几乎普遍相关，这强烈提示二者有因果关系[17,22,23]。相比之下，吸烟与肺外LCH似乎无关。(参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”)
现已提出了吸烟促进PLCH的多种机制，包括以下假说：
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吸烟促进非肿瘤性CD1a阳性树突状细胞在气道周围蓄积，还可帮助维护发生了致瘤性突变的CD1a阳性细胞[11]。
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吸烟可能有抗凋亡效应，从而促进PLCH中的CD1a细胞蓄积。
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尚不明确吸烟所致炎症是否会促进肺部朗格汉斯样细胞发生致瘤性突变[11]。
免疫功能异常?—?研究报道，PLCH患者伴有免疫功能异常，包括[7]：?
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在支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage,BAL)液中，免疫球蛋白G(immunoglobulinG,IgG)非特异性增加
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免疫组化检查显示，PLCH病变区域的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-monocytecolonystimulatingfactor,GM-CSF)、转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)-β和TNF-α增加
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T细胞功能异常
尚不明确PLCH这些病理生理变化的作用，可能代表了免疫效应细胞的非特异性广泛激活[7]。
??临床表现
PLCH病例大多发生于20-40岁的年轻成人，但年龄更小和更大的患者也有报道(图1)[24-27]。患者通常患病不到1年即可得到诊断[1,2,28,29]。
症状和体征?—?PLCH患者因以下原因之一就诊[7,30,31]：
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胸片中偶然发现异常
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自发性气胸后
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呼吸系统或全身症状
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对儿童期LCH的治疗进行随访
当患者出现症状时，最常见的症状包括[2,4,15,26,30,32-35]：
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干咳(56%-70%)
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呼吸困难(40%-87%)
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胸痛，通常为胸膜炎性(10%-21%)
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疲劳(约30%)
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体重减轻(20%-30%)
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发热(15%)
体格检查一般正常，除非是气胸或晚期病例。湿啰音和杵状指(趾)在体格检查中不常见[7,36]。(参见“成人间质性肺疾病的诊断方法：临床评估”)
肺外表现?—?PLCH患者中的肺外LCH发生率低于20%[29]。当存在肺外LCH时，下列表现最常见：
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骨骼病变–囊性骨病变的发生率为4%-15%，可能是偶然发现，也可能导致局部疼痛或病理性骨折[3,24]。骨骼病变可能出现在更典型的肺部表现之前，可能是LCH的唯一表现。骨片的放射影像学表现不具诊断性。在大多数病例中，病变为孤立性，累及扁骨。(参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”)
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尿崩症–LCH累及下丘脑而致尿崩症的发生率为5%-15%，认为这提示预后较差[3,24]。
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皮肤病变–PLCH成人患者皮肤病变的发生率低于5%[24]。具体表现各异，但常见棕色至略带紫色的丘疹以及湿疹样或脂溢样皮损。(参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”，关于‘皮肤和口腔黏膜’一节)
评估
PLCH的症状和体征不具特异性，常类似于其他更常见的肺部疾病。然而，如果患者有肺上叶囊性或结节状影像学异常，或者有反复性气胸病史、尿崩症或骨痛，应怀疑是PLCH。当前吸烟或烟草暴露或其既往史是重要(但非必要)的病史特点。(参见“成人间质性肺疾病的诊断方法：临床评估”)
评估旨在识别PLCH的典型特征(表1)，评估呼吸功能受损的严重程度，以及排除鉴别诊断中的其他疾病，如，淋巴管平滑肌瘤病、淋巴样间质性肺炎、Birt-Hogg-Dubé综合征(参见下文‘鉴别诊断’)。囊性肺疾病的诊断方法见其他专题(表2)。(参见“成人间质性肺疾病的诊断方法：诊断性试验”和“成人囊性肺疾病的诊断方法”)
实验室检查?—?实验室检查的主要作用是排除间质性或囊性肺疾病的其他原因，因为尚无常规实验室检查能诊断PLCH。常规实验室检查通常无异常，外周血嗜酸性粒细胞计数正常。(参见“成人间质性肺疾病的诊断方法：诊断性试验”，关于‘实验室检查’一节和“成人囊性肺疾病的诊断方法”，关于‘实验室检查’一节)
如果肺功能测定显示气流受限，或不能明确区分囊性肺疾病和大疱性肺气肿，可检测有无α-1抗胰蛋白酶缺乏。
若患者有多尿和口渴，应评估有无尿崩症。(参见“朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床表现、病理特征及诊断”，关于‘尿崩症和其他内分泌病’一节)
针对BRAFVE突变和其他MAPK突变(如，MAPK2K1突变)的外周血PCR检测，作用尚不明确。(参见上文‘MAPK通路中的体细胞突变’)
影像学?—?大多数PLCH评估是在发现胸片异常后开展。如果胸部高分辨率计算机断层扫描(highresolution