本期和大家分享一篇于今年5月发表在世界顶级期刊《自然》（Nature）本刊的关于IgE唾液酸化与过敏反应发病的基础研究。这篇划时代的论著对抗体介导的自身免疫性疾病的发病机制有重要提示意义。这个周日的19:47分，跟我们一起细细品读这篇畅快淋漓的高水平神作吧，你一定也会深受启发。
*特别鸣谢我科同事汪旸教授对本文的推荐。
文献来源
ShadeKC,ConroyME,WashburnN,etal.SialylationofimmunoglobulinEisadeterminantofallergicpathogenicity.Nature.;():-
写在前面：本文主要为医学专业人士准备，患者朋友可直接阅读文末“致患者朋友的话”版块，我们的专业文章和科普讲座每周交替推出。专业人士也请坚持读下去，好的文章往往深入浅出，并不难懂，回味无穷，受益匪浅。
目录
??主要作者简介
??摘要
??引言
??正文
??结论
??疱病小评
??致患者朋友的话
/主要作者简介/本文的并列第一作者为Kai-TingC.Shade和MichelleE.Conroy，通讯作者为RobertM.Anthony。团队中，除了来自于MomentaPharmaceuticalsInc医药公司的NathanielWashburn之外，其他全部作者均来自于哈医院，从事风湿病、变态反应及免疫性疾病的相关研究。
/摘要/世界上有近三分之一的人口患有过敏症。过敏原会交联结合到肥大细胞和嗜碱性细胞上的IgE抗体，引发组胺等炎症分子的释放。但目前尚不清楚为什么血清中总IgE和过敏原特异性IgE浓度与变应性疾病（过敏性疾病）的相关性一直并不完全一致。众所周知，IgG的糖基化决定了其效应功能，并具有疾病特异性模式。但是，是否在疾病状态下IgE糖基化形式有所不同或糖基化是否影响其生物学活性是完全未知的。
在这里，研究者对花生过敏个体和无过敏的非特应性个体的总IgE糖基化模式进行了无偏向性的检查。研究者的分析显示，与非特应性过敏者相比，花生过敏者总IgE中的唾液酸含量有所增加。在过敏性疾病的几种功能模型中，从IgE中去除唾液酸可减轻效应细胞脱颗粒和过敏反应。治疗性干预——包括使用针对IgE受体FcεRI的神经氨酸酶从细胞结合的IgE中去除唾液酸，以及使用去唾液酸化IgE——会显著减少过敏反应。这些结果表明IgE糖基化，特别是唾液酸化，是过敏性疾病的重要调节因子。
/引言/IgE抗体与表面表达高亲和力受体FcεRI的肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合（GouldH.J,etal.,）。随后暴露于过敏原会使细胞结合的IgE交联，从而导致细胞活化和过敏性介质（包括组胺，前列腺素和白三烯）的释放（GouldH.J,etal.,）。这种连锁反应最终导致过敏性疾病的典型症状，其中最严重的是过敏反应。虽然IgE可以识别特异性的过敏原（GuptaR.S.etal.,,GouldH.J,etal.,），但临床上过敏的诊断仍然相对不准确（BirdJ.A.,etal.,,DuToitG.etal.,,PetersR.L.,），而且包括口服免疫疗法在内的治疗方法过程繁琐且只对部分病人起效（BéginP.etal.,,PatilS.U.etal.,）。此外，在许多没有过敏症状的人身上也能检测到过敏原特异性IgE（BirdJ.A.,etal.,,PeterR.L.,）。因此，尽管IgE对于触发过敏级联反应是绝对必要的，但目前尚不清楚IgE是如何在某些情况下致病，而有时又不会。
多糖（通过一个的天冬酰胺残基）黏附着在免疫球蛋白G（immunoglobulinG,IgG）上，显著影响其生物活性及许多疾病的结局，包括登革出血热（WangT.T.etal.,）、结核分枝杆菌潜伏期（LuL.L.etal.,）、流感疫苗接种（WangT.T.etal.,）、类风湿关节炎（ArnoldJ.N.,etal.,,ParekhR.B.etal.,）和多脉管炎肉芽肿病（EspyC.etal.,,WangT.T.,etal.,）。在人IgE(humanIgE,hIgE)的重链上分布有7个N-链糖基化位点（Arnold,J.N.,etal,,Arnold,J.N.etal.,）。然而，某些IgE糖基化是否与过敏性疾病有关或影响IgE功能尚不清楚。IgE是循环中最不丰富的抗体类别，因此之前的hIgE糖基化分析仅限于来自骨髓瘤、超IgE综合征、多供体合并的高免疫综合征或重组IgE的样本（Arnold,J.N.etal.,,Plomp,R.etal.,,Shade,K.T.etal.,,Wu,G.etal.,）。这些研究发现IgE上的N位点有一个的N-链甘露糖，N位点未被占据，其余5个位点被复杂的触角形多糖占据。之前，通过糖苷酶和糖基化位点突变（Shade,K.T.etal.,,Yamazaki,T.etal.,）研究了多糖对IgE生物学的重要性。这表明N连接的甘露糖对IgE的正确折叠和与FcεRI结合（Shade,K.T.etal.,,Jabs,F.etal.,）并启动效应功能至关重要。
人IgE的结构，其中褐色的菱形是唾液酸
/正文/在本研究中，研究者研究了IgE是否存在特异性糖基化模式，如果存在，这些模式是否会影响IgE的生物学活性。研究者把对花生、桦树花粉、尘螨或猫无过敏史、较低的总IgE滴定度及IgE弱反应性的人群划分为非过敏组。花生过敏组的人对花生总IgE滴定度和反应性大约两倍多，但对其他过敏原没有这样的反应，这在临床指导下通过口服实验验证过（Patil,S.U.etal.,）。
b,c.非过敏个体和过敏个体的总IgE和过敏原特异性IgE水平
研究者用从以上两个群体的血清中富集出相同数量的总IgE用以致敏人类LAD2肥大细胞（图b），并通过抗IgE交联激活细胞（Plomp,R.etal.,,Wu,G.etal.,,Wuhrer,M.etal.,）。与花生过敏组的病人相比，尽管表面IgE载荷相似(图d,e)，非过敏组人群分离出来的IgE敏化肥大细胞后脱颗粒现象更少，脱颗粒程度用β-氨基己糖苷酶（hexosaminidase）释放来量化(图c)。这表明非特应性IgE和过敏性IgE之间存在内在的功能差异，与过敏原特异性无关。
b.从人血清中富集IgE的方法
c,d.用PBS、非特应性IgE或过敏性IgE分别致敏，用抗-人IgE刺激LAD2人肥大细胞以定量测量脱颗粒过程
e,根据hIgEELISA测定，上图c、d中的SiahIgE和AshIgE结合过敏原能力相似
接下来，研究者通过质谱分析了从这两组人群中富集的总IgE上的n-聚糖。非特应性IgE和变态反应性IgE中寡聚甘露糖含量相似。岩藻糖（Fucose），n-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc），半乳糖和唾液酸可以连接到复杂的聚糖。虽然非特应性IgE和过敏性IgE的岩藻糖总含量相似(图e)，但非特应性IgE上的双组分GlcNAc(biGlcNAc)和半乳糖水平显著升高(图f,g)，而过敏IgE上的唾液化终末含量升高(图h)。
通过糖肽质谱(gMS)定量，在非过敏个体(蓝色)和花生过敏个体(红色)中，每个IgE分子中的多糖部分:甘露糖d，岩藻糖e，双乙酰葡糖胺f，半乳糖g，唾液酸h
为了确定总IgE上的多糖差异是否可以预测变应性疾病，研究者利用ROC曲线评估非特应性IgE和变应性IgE上的可变多糖含量(图i)。研究者发现IgE的半乳糖和唾液酸含量是过敏性疾病的唯一强预测因子。值得注意的是,不同的IgE唾液酸化无性别或年龄相关性(图f,g)。糖基化位点分析显示，IgE的N、N、N和N完全被n-连接聚糖占据，N和N部分被占据(分别为75%和30%)，N完全没被占据，与之前的结果一致(图j,a)（Arnold,J.N.etal.,,Plomp,R.etal.,,Wu,G.etal.,）。N连接的寡聚体结构(图j、b)和N-、N-、N-和n连接的岩藻糖和biGlcNAc含量(图j,c,d)在样品间相似。然而，末尾是半乳糖的N-和N-复杂聚糖在非特应性IgE上富集。而末端唾液酸，特别是双唾液酸化的聚糖，在变应性IgE的N和N中富集(图j,h,4e,f)。总之，这些结果表明特异性糖基化模式可以区分过敏性和非过敏性总IgE。
f,g.按性别和年龄分析IgE的糖基化分布
i.从过敏个体和非过敏个体分离的总IgE聚糖的ROC分析
j.非过敏个体和过敏个体总IgE位点的特异性N-聚糖结构的gMS分析
a,N-连接糖基化位点的占用
b,N的低聚糖组分的百分比
c，不同位点岩藻糖残基数
d，不同位点双N-乙酰葡糖胺残基数
唾液化修饰涉及调节几种抗体，包括有抗炎活性的IgG1（Nimmerjahn,F.,etal.,），IgA诱导的肾病和流感中和（Ding,J.X.etal.,,Maurer,M.A.etal.,），以及IgM诱导的B细胞和T细胞的抑制信号（Colucci,M.etal.,,Collins,B.E.,etal.,）。研究者发现，唾液酸附着在hIgE和小鼠IgE(mIgE)α2,6位置，通过神经氨酸酶(NEU)消化测定和凝集素印迹测定，与之前的研究一致（Arnold,J.N.,etal.,Arnold,J.N.etal.,,Shade,K.T.etal.,）。因此，研究者用NEU和消化缓冲液或单独用消化缓冲液处理mIgE，以产生针对相同过敏原特异性的mIgEs，而不同的只是唾液酸含量。
f,g.按性别和年龄分析IgE的糖基化分布
i.从过敏个体和非过敏个体分离的总IgE聚糖的ROC分析
j.非过敏个体和过敏个体总IgE位点的特异性N-聚糖结构的gMS分析
f,g.按性别和年龄分析IgE的糖基化分布
唾液化修饰涉及调节几种抗体，包括有抗炎活性的IgG1（Nimmerjahn,F.,etal.,），IgA诱导的肾病和流感中和（Ding,J.X.etal.,,Maurer,M.A.etal.,），以及IgM诱导的B细胞和T细胞的抑制信号（Colucci,M.etal.,,Collins,B.E.,etal.,）。研究者发现，唾液酸附着在hIgE和小鼠IgE(mIgE)α2,6位置，通过神经氨酸酶(NEU)消化测定和凝集素印迹测定，与之前的研究一致（Arnold,J.N.,etal.,Arnold,J.N.etal.,,Shade,K.T.etal.,）。因此，研究者用NEU和消化缓冲液或单独用消化缓冲液处理mIgE，以产生针对相同过敏原特异性的mIgEs，而不同的只是唾液酸含量。
a.OVA特异性的SiamIgE和AsmIgE的SNA凝集素印迹(上)和coomassie染色凝胶(下)
a.IVIG，从过敏患者纯化的原生人体IgE，和胎蛋白的蛋白凝胶染色和凝集素印迹
b,c.高效液相色谱多糖分析中未分解的过敏性hIgE，肽蛋白和OVA特异性mIgE
在被动型皮肤过敏反应(PCA)模型中，研究者用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)、卵清蛋白(OVA)特异性唾液酸化mIgE(SiamIgE)或OVA卵白蛋白特异性非唾液酸化IgE(AsmIgE)在耳内致敏。第二天，研究者用含过敏原(OVA)的Evan蓝色染料对老鼠进行静脉注射。挑战40分钟后，研究者量化了耳朵中（作为组胺介导的血管渗漏替代物的）蓝色染料的数量。PBS注射后，耳注射部位蓝色染料的积累很少，而SiamIgE致敏后的耳则呈现大量蓝色。值得注意的是，AsmIgE致敏的耳显示蓝色明显减少，表明过敏反应减弱。为了证实除去唾液酸是降低PCA反应性的原因，研究者在体外将唾液酸重新附着在AsmIgE(Re-siamIgE)上。Re-siamIgE引发了强烈的PCA反应，表明IgE唾液酸化影响过敏反应的程度。
b,d.每组图左侧为小鼠耳朵蓝色染料渗漏的定量分析；右侧为经PBS、OVA特异性SiamIgE、AsmIgE或Re-SiamIgE进行OVA诱导的PCA后的代表性的实验图像
流式细胞术分析小鼠耳中恢复的肥大细胞，发现SiamIgE和AsmIgE致敏后IgE负荷没有差异，酶联免疫吸附试验（ELISA）测定SiamIgE和AsmIgE结合过敏原相似。因此，AsmIgE对皮肤过敏反应的衰减与体内肥大细胞的IgE负荷或过敏原识别无关。
c.左为平均荧光强度(MFI)，右为用PBS、OVA特异性SiamIgE或AsmIgE致敏小鼠耳朵肥大细胞后，用荧光激活细胞分选法(FACS)测定抗mIgE的代表性直方图
e.使用gatingstrategy测小鼠耳朵皮肤肥大细胞IgE负荷
f.ELISA测定OVA特异性SiamIgE和AsmIgE与OVA的结合
g,h.静脉(g)或腹腔(h)注射PBS，OVA特异性SiamIgE或OVA特异性AsmIgE后，通过测量PBS致敏小鼠体温下降程度来测定OVA引起的全身过敏反应
采用ELISA法测定系统给药后小鼠血清内指定时间段DNP特异性SiamIgE和AsmIgE的水平
接下来，研究者用SiamIgE、AsmIgE或PBS系统地致敏小鼠，并在第二天在一个被动系统过敏反应（PSA）模型中用过敏原刺激它们。SiamIgE致敏小鼠引起强烈的过敏反应-过敏原刺激后呈现明显温度损失20分钟。然而,在AsmIgE或PBS致敏小鼠温度下降得很少。与此一致的是，研究者检测到siamige致敏的动物在挑战后全身组胺增加，但在AsmIgE或pbs处理的小鼠中没有。
d,e.使用DNP诱导PSA后，用PBS、DNP特异性SiamIgE或AsmIgE致敏小鼠的温度变化(d)和血清组胺水平(e)
非唾液酸化得糖蛋白血清中半衰期较短，因此研究者比较了系统给药后循环中的SiamIgE和AsmIgE的水平。然而，唾液酸去除对IgE半衰期影响不大。
f.腹腔给药后DNP特异性SiamIgE或AsmIgE的血清水平
i.采用ELISA法测定小鼠系统给药后指定时间内DNP特异性SiamIgE和AsmIgE的血清水平
为了将这些发现扩展到被动食物过敏模型，研究者用PBS、SiamIgE或AsmIgE系统致敏小鼠，并在第二天口服过敏原。对SiamIgE致敏，而对AsmIgE或PBS不致敏，在口服变应原刺激后导致明显的温度损失。
g.口服TNP-OVA小鼠经PBS、tnp特异性SiamIgE或AsmIgE致敏引起的被动食物过敏反应后的温度变化
接下来，研究者想知道唾液酸化修饰是否同样调节hIgE，并使用PBS、唾液酸化或非唾液酸化的hIgE（分别为SiahIgE或AshIgE）致敏人LAD2肥大细胞。用过敏原刺激细胞，并通过对β-氨基己糖酶释放测定对脱颗粒进行定量。与SiahIgE致敏细胞相比，AshIgE致敏细胞在过敏原激发后脱颗粒明显减少。
h.OVA特异性SiahIgE和AshIgESNA的凝集素印迹和coomassie染色凝胶实验
i.OVA在LAD2肥大细胞中引起的脱颗粒现象
研究者通过流式细胞术检测了致敏后的LAD2肥大细胞，发现SiahIgE或AshIgE致敏后hIgE的负载量相当。
a.PBS、OVA特异性SiahIgE或OVA特异性AshIgE致敏后，LAD2肥大细胞表面结合hIgE的MFI(左)和代表性直方图(右)
在人外周血CD34+细胞分离出的肥大细胞中也观察到类似的结果，与SiahIgE致敏细胞相比，AshIgE致敏细胞明显减少过敏原特异性脱颗粒。
j.OVA在外周血单核细胞中分离出的人肥大细胞中引起的脱颗粒过
b.流式细胞仪对来自外周血CD34+多能造血细胞的人原代肥大细胞的代表性表型染色
同时，研究者用PBS、SiahIgE和AshIgE使原代嗜碱性粒细胞敏化，并用过敏原刺激它们。
c.嗜碱性粒细胞的gatingstrategy，显示了从外周单核细胞中分离出的嗜碱性粒细胞活化的代表性流式图
通过颗粒标记CD63的表面染色测定，与SiahIgE致敏的嗜碱性粒细胞相比，AshIgE致敏的嗜碱性粒细胞在过敏原刺激后脱颗粒减少。
k.用PBS、OVA特异性SiahIgE或AshIgE分别致敏的嗜碱性粒细胞中OVA诱导的脱颗粒
虽然小鼠和人SiaIgE和AsIgE的肥大细胞负载相似，但研究者研究了唾液化修饰是否改变hIgE与其受体FcεRI结合的动力学。生物膜干涉测定(BLI)结果显示SiahIgE和AshIgE与FcεRI的相互作用没有差异。唾液酸化也没有改变IgE与过敏原的结合。因此，从IgE中去除唾液酸会减弱其体内和体外效应功能，而与过敏原、肥大细胞和FcεRI的结合仍保持完整。
l,m.OVA特异性SiahIgE或AshIgE与hFcεRIα(l)orOVA(m)结合的动力学
因为唾液酸化不会改变IgE与过敏原和受体的相互作用，所以研究者检测了FcεRI下游信号是否受到影响。用过敏原刺激SiahIgE或AshIgE致敏的LAD2肥大细胞，并在规定的时间间隔收集细胞溶解产物。肥大细胞的溶解产物酪氨酸激酶Syk的Westernblotting显示，在刺激后5分钟和30分钟，AshIgE致敏的细胞磷酸化水平降低。
a.用PBS、OVA特异性SiahIgE或AshIgE致敏的LAD2肥大细胞的磷酸化Syk、总Syk和actin的免疫印迹
同样，在过敏原刺激后，与siahige致敏的细胞相比，ashige致敏的LAD2肥大细胞的钙通量降低。
b.在用PBS(黑色)、OVA特异性SiahIgE(栗色)或AshIgE(金色)致敏的LAD2细胞中，OVA诱导的Ca2+通量(左)和最大值(右)
然后研究者想知道是否非唾液酸化糖蛋白的替代品可以减轻非唾液酸化IgE引起的的过敏反应。用SiahIgE致敏LAD2肥大细胞，并分别添加唾液酸化胎蛋白(SiaFetuin)和非唾液酸化胎蛋白(AsFetuin)。对过敏原特异性脱颗粒的定量分析显示，添加唾液酸修饰的胎蛋白没有效果，而非唾液酸化胎蛋白抑制了过敏原诱导的肥大细胞脱颗粒。
c.用OVA特异性SiahIgE致敏并用SiaFetuin(褐红色)或AsFetuin(金色)处理的OVA诱导的LAD2细胞脱颗粒
总之，这些结果表明唾液酸化会抑制FcεRI信号的传导。这些观察结果表明，AsIgE在体内可有效抑制过敏反应。因此，研究者使用PBS、OVA特异性SiamIgE、OVA特异性SiamIgE和10倍以上的OVA特异性AsmIgE组合、OVA特异性SiamIgE和10倍以上二硝基苯（DNP）特异性SiamIgE组合做同型对照，在小鼠耳内致敏。仅用OVA特异性SiamIgE致敏的耳朵出现广泛的血管渗漏。然而，OVA特异性SiamIgE与OVA特异性AsmIgE或tnp特异性SiamIgE共敏均可显著减少血管渗漏。
d.对以上实验中小鼠耳部血管渗漏的量化
接下来，研究者在第0天系统地用致敏剂2,4-二硝基苯基（DNP）特异性SiamIgE致敏小鼠，第1天用PBS、卵清蛋白（OVA）特异性SiamIgE或OVA特异性AsmIgE致敏小鼠，最后在第2天用与人血清白蛋白（HSA）结合的DNP致敏小鼠。在第0天用DNP特异性SiamIgE致敏的小鼠和第1天用PBS或OVA特异性SiamIgE致敏的小鼠在过敏原激发后表现出强烈的温度损失。然而，在第1天接受OVA特异性AsmIgE的DNP特异性Siamige致敏小鼠在过敏原激发后，温度损失程度大大降低。
e.小鼠第0天接受DNP特异性SiamIgE，第1天接受PBS、OVA特异性SiamIgE或AsmIgE后建立DNP诱导的PSA后的温度变化
这些OVA治疗组的系统性实验显示，只有OVA特异性SiamIgE致敏导致温度下降，而其他各组均未受影响。这些结果表明，AsmIgE通过结合FcεRI减轻过敏反应，可以积极抑制全身过敏反应。
a.小鼠经OVA诱导PSA：在第0天接受DNP特异性SiamIgE，第1天接受PBS、OVA特异性SiamIgE或OVA特异性AsmIgE同型对照
敲黑板，重点来了！由于去唾液酸会减弱IgE效应器的功能，研究者探讨了以载荷IgE的细胞上的唾液酸为靶点是否为减弱过敏炎症的可行策略。因此，研究者融合了一种基因，生产IgEFcCε-transferase2-4结构域的N端连接神经氨酸酶的融合蛋白，用于直接去除唾液酸，特别是对载荷有IgE的细胞。
f.融合蛋白的结构示意图b.对mIgE的天然和变性NEUFcε的蛋白凝胶染色(左)和免疫印迹(右)
该融合蛋白保留与FcεRI的结合，可以加载到肥大细胞上，并具有神经氨酸酶活性。37℃致敏30分钟后LAD2肥大细胞表面结合NEUF的流式细胞仪分析。
c-d.NEUFcε在生物传感器上与配体hFcεRIα结合的动力学。
e-h.NEUFcε神经氨酸苷酶活性由过夜后mIgE和fetuin的分解结果来显示
研究者用OVA特异性的SiahIgE致敏LAD2肥大细胞，用逐渐增加浓度的NEUFcε、热灭活的NEUFcε、同型IgE来控制FcεRI的被占据（阴性对照），与细胞共同短暂incubate，并用OVA刺激它们。与使用热灭活NEUFc或同型IgE对照处理时相比，NEUFcε以与剂量相关的特点减弱了OVA诱导的脱颗粒。
为了将研究者的发现扩展到花生过敏患者的过敏hIgE，研究者用花生过敏性SiahIgE致敏LAD2肥大细胞，予以NEUFcε、IgE同型对照。与IgE同型对照处理相比，NEUFcε处理花生过敏性SiahIgE致敏细胞后，变应原诱导的脱颗粒作用明显减弱。未致敏的LAD2肥大细胞经NEUFcε处理后未脱颗粒，这表明NEUFcε处理本身不会刺激到肥大细胞。
g.在予以逐渐增加浓度的NEUFcε、热灭活的NEUFcε、同型IgE后，经OVA特异性SiahIgE或PBS致敏的OVA诱导的LAD2细胞脱颗粒
h.用花生过敏性SiahIgE致敏LAD2肥大细胞，并予以NEUFcε、IgE同型对照
接下来，研究者探索了体内调节唾液酸含量的治疗潜力。小鼠在第0天用SiamIgE系统致敏，第1天用PBS、NEUFcε或IgE同型对照处理。第二天，对小鼠进行系统的过敏原刺激，并测量其核心体温。接受PBS或同型对照的SiamIgE致敏小鼠表现出明显的温度下降。NEUFcε治疗明显减弱了由过敏原引起的温度下降，这为针对含有IgE的细胞去唾液酸化的治疗潜力提供了证据。
i.在第0天被OVA特异性SiamIgE致敏和第1天分别予以PBS、NEUFcε和IgE同型对照的小鼠中，OVA诱导PSA后的温度变化。
/结论/IgE介导的变态反应性疾病是多因素的，具有广泛的临床表现，而且矛盾的是，许多个体产生过敏原特异性IgE而没有疾病表现。此外，食物过敏原的假阳性检测结果也很高（Bird,J.A.,etal.,,Peters,R.L.,etal.,,Patil,S.U.etal.,,Fleischer,D.M.etal.,）。这种差异存在许多可以解释的机制，他们互不排斥，比如过敏原的IgE亲和力或表位多样性的差异、肥大细胞数量、FcεRI表达水平、Syk信号、过敏原特异性IgG抗体、抗IgE抗体和调节性T细胞数量。这里研究者表明，总IgE的唾液酸含量可区分花生特应性和非特应性IgE。此外，研究者发现通过从IgE中去除唾液酸或给予去唾液酸化的糖蛋白可以减轻过敏反应。虽然IgE的唾液酸含量及其在其他情况下的作用尚不清楚，但研究者认为唾液酸化是调节其生物学特性的一个终于因素。因此，研究者利用IgE-唾液酸轴提出了一个引人注目的诊断和治疗策略。
/疱病小评/虽然IgE可以识别特异性的过敏原，但临床上过敏的诊断仍然相对不准确。因为在许多没有过敏症状的人身上也能检测到过敏原特异性IgE，也就是说，单检测IgE是不够准确，我们仍不清楚IgE是如何在某些情况下致病，而在其他情况下不会。此外，包括口服免疫疗法在内的治疗方法过程繁琐且只对部分病人起效，那么应对过敏还会有更好的办法吗？
这些问题都由作者为大众一一揭示：
这篇文章中，作者由临床问题出发，通过细胞实验和动物实验揭示了人与小鼠中IgE唾液酸化可以激活FcεRI下游信号传导，影响过敏反应的程度，且与与体内肥大细胞的IgE负荷、半衰期或过敏原识别无关。最后他们回到临床，攻克了他们发现的发病机制的重要环节，通过动物实验和融合蛋白的应用，设计并证实从IgE中去除唾液酸或给予去唾液酸化的糖蛋白可以减轻过敏反应。为读者展现了一个高度完整的、闭环的研究思路。这篇一气呵成的传世之作，‘单枪匹马’把过敏疾病发病机制的研究推进了下一个时代。当作者提及IgE也存在唾液酸化的背景时，你以为只是又一个metoo文章；当作者通过严谨的体外试验证实了这个推测，你手中的咖啡渐渐泛出了清香；当作者在动物模型上验证病理结果时你已拍案而起；当作者把融合蛋白的功能展示出来，在同一篇文章里提出问题又完美地解决了问题，你终于可以羞愧地关电脑下班了！读这样的文章可谓畅快淋漓，而且相信我，未来不出3年，JID就会有我们皮肤科大大们举起的metoo大旗。
无论如何，作者的这项研究大大推动了人们对于过敏反应的认知，我们不再停留于IgE含量的变化，而是更深一步、从分子层面了解了IgE引发过敏风暴的核心——唾液酸化。这一研究将对临床工作有非凡的指导意义，未来我们可以期待通过检测患者IgE的唾液酸含量，进而精准诊断过敏的发生，我们甚至可以通过使用更成熟的NEU-Fcε对IgE去唾液酸化、竞争性占据FcεRI受体，双管齐下改善过敏患者的症状，实现精准治疗。
免疫球蛋白是适应性免疫系统的主要分泌产物。五种免疫球蛋白（A、G、M、D、E）每一种都有自己独特的糖基化模式，反映在其寡糖数量、类型和位置上的差异。寡糖提供了重要的识别表位，能与凝集素结合，扩充免疫球蛋白的功能库。寡糖还发挥特定的结构作用，维持和调节效应器功能，这些功能在生理和病理上都发挥着重要作用。在我们所熟知的自身免疫性皮肤疾病中，天疱疮抗Dsg1、抗Dsg3的IgG抗体，类天疱疮的抗BP、抗BP的IgG抗体都与疾病的活动度和严重程度相关。但临床上也同样可以观察到，有一部分病人即使在疾病的稳定期，抗体的滴度依然高于正常。这不禁让我们联想到这篇文章中提到的非过敏且IgE高于正常的人群，看来能够精确指示疾病活动度和严重程度不一定是抗体的水平，而可能是某种特定糖基化抗体的滴度。目前已有很多研究解开了风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎与免疫球蛋白糖基化的奥秘（Parekh,R.B.etal.,.Espy,C.etal.,.Wang,T.T.Ravetch,J.V.,.），我们也期待在不久的将来，能有越来越多的研究帮助我们更好的认识自身免疫性大疱病。从另一角度，大疱性类天疱疮的一部分病人会存在总IgE和抗BPIgE的升高，而其与病情的关系也一直存在争议（Ma,L.etal.,），这篇文章也给了我们进一步研究的提示。
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致患者朋友的话
这篇论著更新了我们对过敏反应的认知——IgE的唾液酸化是过敏反应的关键。未来，不仅是血中IgE的含量，IgE的唾液酸含量更能精准指示过敏的发生。同时，这篇文章引发我们更深的思考，即免疫球蛋白糖基化与自身免疫性疾病的关系。在自身免疫性大疱病领域的诸多抗体糖基化、唾液酸化后又是怎样的致病过程？是否可以期待未来通过筛出这些抗体特征来区分稳定期高抗体停药即复发的患者和确实不会复发的患者，甚至设法用去除血中IgE的唾液酸、竞争性占据FcεRI受体的药物来更精准的、更彻底的治疗免疫性疾病的患者。未来将有越来越多的研究，帮助我们更好地认识自身免疫性大疱病，为疾病的治疗带来崭新的思路。
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