白癜风最好的医院 http://m.39.net/pf/a_7534559.htmlAngeleSoria,MD,PhD,a,bClaireBernier,MD,cGwenaelleVeyrac,MD,dAnnickBarbaud,MD,PhD,aEtiennePuymirat,MD,PhD,eandBrigitteMilpied,MDf执行主编：医院翻译：游医院审校：李卉安徽医院皮肤性病学全文背景：诊断药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）是具有挑战的。部分临床医生在药物使用到发病时间短于15天的情况下不会诊断DRESS。目的：探讨DRESS发生的潜伏期和致敏药物。方法：此项回顾性研究纳入在3个皮肤科中心的住院患者，均首次因某种高度怀疑的致敏药物导致DRESS。根据发生DRESS的时间不同，将病例分为两组：速发组（使用药物后小于等于15天即发病）和迟发组（超过15天发病）。结果：总共纳入41例DRESS患者：14例为速发组，27例为迟发组。在速发组病例中最常见的致敏药物为抗生素（n=6/14）和碘造影剂（n=5/5）。卡马西平（n=4/4）、拉莫三嗪（n=6/6）、别嘌呤醇（n=8/8）和柳氮磺胺吡啶（n=2/2）所致病例均为迟发组。局限性：回顾性设计、病例数有限以及部分病例缺乏致敏药物暴露之前的详细资料。结论：DRESS通常与15天前或更短时间前使用的药物发生的皮肤不良反应有关。DRESS发生的潜伏期可因使用药物不同而不同。关键词：别嘌呤醇；抗生素；卡马西平；延迟发生；诊断标准；DRESS；药物过敏；碘造影剂；拉莫三嗪。药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）综合征的特征是广泛皮肤受累、发热、淋巴结肿大以及至少一项与生物学异常（嗜酸性粒细胞增多、单核细胞增多-非典型淋巴细胞样）有关的内脏受累。病*感染或再激活也参与其中。不同的患者和致病药物导致疾病临床表现的异质性以及自然病程的复杂性使得诊断DRESS，特别是早期诊断仍然很具挑战性[1]。由于难以对疾病分类，欧洲严重皮肤不良反应（RegiSCAR）学组建立了DRESS的标准化回顾性数据，即临床、生物学和组织学诊断标准[2]。有时在早期区分DRESS、病*感染和其他药疹有一定困难。DRESS可威胁生命且可能遗留严重慢性后遗症[3-5]；基于以上理由，尽早诊断DERSS是十分重要的。DRESS这一术语是在年由Bocquet等人提出的[6]。在此之前，使用过很多临床术语，包括药物诱导的超敏反应综合征（DIHS）[7]、超敏反应综合征以及单核细胞增多样综合征。年RegiSCAR学组提出了DRESS诊断评分系统[2]。DRESS的潜伏期即第一次用药到症状出现的时间是延迟的。在欧洲通常认为潜伏期在2到8周之间[4,6,8]。尽管RegiSCAR评分系统中没有纳入间隔时间，但这个间隔时间经常用作诊断标准之一[2,9]。一些临床医生在首次用药到发病的间隔时间少于15天时不会作出DRESS这一诊断。我们在3个法国皮肤科中心依据RegiSCAR评分系统确定的标准对大量DRESS住院患者进行了分析。我们使用利用资料对首次使用可疑致敏药物到发生DRESS之间的时间间隔进行了分析，同时还分析了药物类型和患者临床特征之间的联系。资料和方法病例选择回顾性的纳入从年到年3个法国皮肤科中心（波尔多SaintAndre医院、南特HotelDieu医院、巴黎Tenton医院）所有记录的病例。纳入标准为由皮肤科医生根据RegiSCAR评分系统确诊的成年DRESS患者（≥18岁）[2]。所有患者同时满足以下条件：（1）在住院期间或回顾性研究中首次出现DRESS，（2）RegiSCAR评分超过5项明确的DRESS标准（总评分5），（3）使用了高度可疑的致敏药物（斑贴试验中药物阳性和/或单用可疑药物和/或高度可疑药物）。定义皮肤受累的第一天为首次出现DRESS的时间。排除标准为有多种可疑致敏药物（斑贴试验提示多种药物过敏和/或有多种可疑致敏药物）和RegiSCAR评分等于或小于5分。资料收集回顾性分析所有患者的医疗资料。收集的资料包括流行病学（例如年龄、性别、出现DRESS的时间）和临床特征，并且使用RegiSCAR评分系统进行RegiSCAR评分。记录首次使用可疑药物到出现DRESS之间的时间间隔以及药物的种类。根据首次使用可疑药物和DRESS发生之间的时间间隔将患者分为两组：速发组为潜伏期小于或等于15天的患者，迟发组为潜伏期大于15天的患者。统计学分析连续变量使用均数（标准差）或中位数加四分位间距进行描述。离散变量通过计数方法和百分比描述。通过连续变量的方差分析和离散变量的Fisher精确检验进行组间比较。结果患者资料、临床及生物学发现数据库中共有70名患者，我们纳入了所有确诊DRESS的患者（RegiSCAR分数＞5）。其中41例患者被分成两组：14例纳入速发组（≤15天），27例纳入迟发组（表I）。表I.根据DRESS发病潜伏期分类的患者临床和生物学特征加粗字体为有显著性意义的P值或P值小于0.05。DRESS，伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状的药疹；SD，标准差。*4例患者中出现EB病*复制。**5例患者中出现人疱疹病*6型复制，2例患者中出现EB病*复制，1例患者中出现巨细胞病*和EB病*的复制。##速发组和迟发组分别有2例和6例患者资料缺失。#一些病人先后局部和系统使用类固醇治疗。速发组和迟发组中DRESS发生的平均潜伏期分别为7.3（±4.0）天和29.4（±8.4）天（p0.）。就临床表现而言，两组之间唯一有显著性差异的是淋巴结肿大（p=0.03），在速发组和迟发组中分别有8例（57%）和24例（92%）患者出现这种表现。两组之间在人口统计学（例如年龄、性别）、其他临床特征（例如速发组和迟发组中分别有10名和18名患者出现面部水肿）、生物学特征（例如速发组和迟发组中嗜酸性粒细胞增多的数目分别为/μL和/μL）、器官受累、皮肤表现和疱疹病*复制上均没有显著性差异（表I）。而对于DRESS的治疗而言，两组之间在局部或系统性类固醇的应用上没有显著性差异；速发组中分别有8名和7名患者使用了局部和系统性类固醇治疗而迟发组中分别有13名和11名患者使用了局部和系统性类固醇治疗，但是速发组和迟发组中分别有2名和6名患者的治疗资料缺失。致敏药物和DRESS发生的潜伏期两组间的致敏药物有显著性差异（p=0.）（表I）。抗生素是主要的致敏药物类型，可见于10名（24%）患者中；而在这些患者中，8例是β-内酰胺类药物所致，其中速发组6例（43%），迟发组4例（15%）（表III）。10例患者的致敏药物为抗惊厥药，其中6例为拉莫三嗪而4例为卡马西平。有趣的是，所有抗惊厥药导致的DRESS均在迟发组。迟发组中分别有8例和2例患者使用了别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶。5例患者使用了碘造影剂的均在速发组。其他致敏药物包括抗真菌药物（n=1）、抗逆转录病*药物（n=2）、抗精神病药（n=1）、抗凝剂（n=1）和维罗非尼（n=1）（表II）。有9名患者DRESS发生的潜伏期小于或等于7天；在这些病例中，3例与β-内酰胺类药物有关（2例为阿莫西林，1例为头孢曲松），1例与奥氮平有关，而剩余5例均与碘造影剂有关。在3名患者中，DRESS的潜伏期非常短：2例碘海醇和1例碘美普尔所致病例中使用药物2天内即发生DRESS（表II）。表II.与DRESS发病有关的可疑药物DRESS，伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状的药疹*当仅有1例病例时使用间隔时间。RegiSCAR评分和DRESS发生的潜伏期两组中在RegiSCAR评分上没有显著性差异[2]；根据RegiSCAR评分系统，速发组分别有10名和4名患者分数为6或7分，而迟发组分别有11名、9名、6名和1名患者分数为6、7、8或9分（p=0.15）（表III）。表III.不同潜伏期分组的RegiSCAR评分情况DRESS，伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状的药疹;RegiSCAR，严重皮肤不良反应登记。讨论由于不同患者使用不同致病药物导致的疾病临床表现的异质性以及复杂的自然病程，使得诊断DRESS，特别是早期诊断仍然具有挑战性[1]。因此我们根据RegiSCAR评分超过5分为标准，对41名诊断DRESS患者进行了回顾性研究。接近三分之一的病例的潜伏期短于15天。除此之外，潜伏期时间和药物种类有一定联系。速发组和迟发组的DRESS病例相比在致敏药物上有显著性差异。在流行病学和临床特征上，这些病例和之前报道以及文献综述的病例是类似的[4,5,9,10]。病例的平均发病年龄51.9岁，和既往报道的相似（40.1[5]、48[9]、51[4]、64[10]岁）。之前报道中女性比例稍高于50%（51%~56.6%），而我们的病例中也有类似结果（52.3%）。同样的，Kardaun等人[9]的研究中发现例中的91%出现内脏受累，而肝功能障碍是主要的内脏受累表现（在89%到%的病例中出现）。我们的患者中80%出现淋巴结肿大，这一结果高于以往文献中的数值（可能或确定有淋巴结肿大的有54%[9]、31%[4]或65%[5]）。这一差异存在的可能性可由一篇综述中的内容进一步认定，这篇综述提及针对名病例的淋巴结肿大的系统性研究[5]发现淋巴结肿大在高度可疑/确定的病例中较没有/可疑的DRESS病例中更常见。在速发组碘造影剂所致DRESS病例中发病非常早（首次使用后的2天内）。对于这种非常短且迅速的发病情况，我们提出一些可能的假设。第一种假设是有一些药物例如碘造影剂的特定性质可能迅速的激活免疫系统。其次，患者在发生DRESS之前可能有过暴露史，但是之前暴露时无症状或为无症状致敏期。而如之前所报道，曾经致敏过的DRESS患者在药物超敏反应的暴露期或更迅速的出现更严重的皮肤药物不良反应[11,12]。相反的，一些药物的潜伏期很长，例如别嘌呤醇和抗惊厥药，归因于在使用可疑药物后暴露期免疫系统主动致敏激活。除此之外，如卡马西平和拉莫三嗪在内的一些药物，在药物刺激后可通过产生细胞因子（γ-干扰素、白介素5）激活药物特异性T细胞，进而导致免疫系统激活，出现DRESS[12]。总体而言，DRESS中免疫系统激活涉及到复杂的机制且根据致敏药物不同而很可能有不同的机制。之前一项60例DRESS的回顾性研究中发现别嘌呤醇诱发的DRESS的潜伏期（平均27天）较苯妥英钠（平均14.3天）或其他药物（平均19.1天）而言明显延长（p=0.01）[4]。在其他系列病例报道中[1,9]，使用阿巴卡韦、拉莫三嗪和奈韦拉平诱发DRESS的平均潜伏期较其他药物而言更短。甚至有报道使用卡马西平和别嘌呤醇后超过3个月才发生DRESS的病例[1]。我们的研究中仅有1例阿巴卡韦诱导的DRESS是在速发组，而所有拉莫三嗪（n=6）、卡马西平（n=4）和别嘌呤醇（n=8）诱导的病例均在迟发组。根据日本团队的研究，典型的DIHS的特征是在使用可疑药物后3周到3个月内发病。DHIS/DRESS的日本评分系统中纳入了这一时间间隔条件，且时间间隔长于3周才可以确定DIHS/DRESS的诊断[13]。某些药物如抗生素或碘造影剂等作为DRESS致敏药物的报道少于抗惊厥药或别嘌呤醇这一现象，部分归因于两种评分系统的不同。日本DIHS/DRESS评分系统中要求时间间隔长于3周潜在排除了首次症状发生潜伏期短的药物相关的DIHS/DRESS病例。此外，在亚洲人群中，一些HLA单倍型使个体对DIHS/DRESS更易感。我们的研究有一些局限性，特别是回顾性研究的设计、有限的来自3个中心的病例以及在部分资料缺乏先前致敏药物暴露史的详细信息。此外，由于本研究是描述性的研究，没有对已知和未知混杂因素进行校正。因此，这些数据最终是假设生成的，需要在更大的人群队列中进行确认，获得足够的患者纵向水平的数据进行多变量的分析。尽管如此，所有参加中心对于研究DRESS是非常感兴趣的因而收集的资料是非常全面深入的。结论41例确诊DRESS病例的回顾性研究表明当其他诊断标准满足时不应根据潜伏期少于15天而排除DRESS的诊断。一些致敏药物其本身潜伏期更短。当然，需要前瞻性研究来证实这些结论。感谢NicolasDanchi对文章的校正。要点总结
伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）被认为在药物暴露后2到8周发生。
根据使用药物的不同DRESS可能在暴露后2周内发生。不应该因为在较短时间内出现症状而排除DRESS这一诊断。
参考文献略