一
作用机制及动力学
(一)、机制硫唑嘌呤属于抗代谢类免疫抑制剂，具有嘌呤拮抗作用。可在体内转化成6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)；6-MP有3条相互竞争的代谢途径：1、代谢产生6-硫基鸟嘌呤三磷酸和2-脱氧-6-硫基鸟嘌呤三磷酸与细胞DNA、RNA整合，通过错配修复途径引起凋亡。2、代谢生成的6-甲基巯次*嘌呤核苷一磷酸抑制嘌呤类物质的从头合成，从而对有丝分裂S期的细胞产生*性作用。3、代谢生成有效活性产物鸟嘌呤核苷酸(thioguaninenucleotides，TGN)通过影响细胞核苷酸的利用，进而对活化的自然杀伤细胞以及T淋巴细胞产生抗增生作用，发挥抗炎及免疫抑制作用。(二)、药代动力学硫唑嘌呤口服胃肠吸收良好。血浆放射性达峰时间tmax为1~2h，t1/2为4~6h嘌呤甲基转移酶(thiopurinemethyltransferase，TPMT)是硫唑嘌呤和6?MP代谢的关键酶，具有遗传多态性，其活性高低会直接影响体内6-MP的浓度。TPMT缺乏者，用标准剂量的硫唑嘌呤或6-MP治疗，可能导致严重血液系统*性反应甚至死亡。二
皮肤科领域的临床用途
(一)、天疱疮1、天疱疮：硫唑嘌呤多用于难治性或有糖皮质激素禁忌证的免疫性疱病患者；与糖皮质激素联合治疗天疱疮，可以提高治疗效果并减少后者的使用量。欧洲皮肤病学论坛制定的天疱疮诊疗指南指出，硫唑嘌呤可作为一线辅助治疗方案，常规起始剂量50mg/d，建议使用剂量为1~3mg·kg-1·d-1。日本天疱疮诊疗指南指出，硫唑嘌呤与泼尼松或其他药物联用，可作为二线治疗方案，推荐剂量为硫唑嘌呤2~4mg·kg-1·d-1，通常每日~mg。2、类天疱疮：硫唑嘌呤可作为类天疱疮糖皮质激素减量时的辅助药物，通常使用剂量为0.5~2.5mg·kg-1·d-1。(二)、血管炎硫唑嘌呤可用于治疗变应性肉芽肿性血管炎、抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、韦格纳肉芽肿病、Behcet病等血管炎，大部分患者的起始剂量为2mg·kg-1·d-1；并建议第1年时一般不对硫唑嘌呤进行减量。(三)、SLE硫唑嘌呤常用于轻型SLE(以血液系统损害为主)、无肾脏累及的中重度SLE维持治疗、糖皮质激素联合环磷酰胺治疗效果不理想的SLE急腹症等。1、对于伴发关节炎、皮肤损害、浆膜炎、血管炎的SLE，若应用羟氯喹难以控制病情，可考虑使用硫唑嘌呤，用法为1~2.5mg·kg-1·d-1，常用剂量为50~mg/d。2、对于中度无肾脏累及的SLE患者，如无禁忌证，建议硫唑嘌呤初始治疗剂量为1.5~2.0mg·kg-1·d-1，维持剂量50~mg/d。3、对于重度SLE，建议初始治疗剂量为2~3mg·kg-1·d-1，维持剂量50~mg/d。(四)、皮肌炎及多发性肌炎德国皮肌炎治疗指南中，将硫唑嘌呤作为联合糖皮质激素的首选药物，用于重症如全身无力、咽部或呼吸肌受累患者的早期联合治疗，硫唑嘌呤剂量可达3mg·kg-1·d-1，疗程一般为36个月。对于青少年皮肌炎患者，用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤作为初始治疗可以提高生存率。在肌炎复发时，多采用硫唑嘌50~mg/d，每次50mg，每日1~2次。对于儿童皮肌炎，硫唑嘌呤剂量为2~3mg·kg-1·d-1，仅用于甲氨蝶呤或环孢素治疗无效者。(五)、硬皮病某些小样本病例系列和回顾性研究显示，硫唑嘌呤可作为系统性硬化症合并间质性肺疾病患者的维持性免疫抑制治疗方案；推荐剂量1.5~2mg·kg-1·d-1。Bérezné等予27例系统性硬化症合并间质性肺疾病患者在静脉应用环磷酰胺6个月后口服硫唑嘌呤长达18个月，发现该方案可使肺功能趋于稳定甚至改善，并能够有效减少环磷酰胺骨髓抑制、性腺抑制等不良反应。三
不良反应及注意事项
(一)、不良反应1、胃肠道反应：最常见的胃肠道反应表现为恶心、呕吐和/或腹痛，轻症患者通过分次给药(每日2~3次)或者睡前服药来缓解症状。中度的恶心症状可以将AZA用药调整为一天多次口服，并饭后服用，或予以止吐药或暂时停药等处理。2、骨髓抑制，常见的是中性粒细胞减少，且与AZA的剂量有关。有10项研究表明AZA所导致的中性粒细胞减少为5%~30%。3、感染，在予以AZA治疗的治疗炎症性肠病患者中，其中以水痘-带状疱疹病*感染比较常见。4、致癌性，发生率少见，可见于长期用药患者中，在进行实体器官移植后予以长期AZA治疗的患者中，其出现非黑素瘤皮肤癌的概率增加。5、过敏反应，可表现为发热、寒战、关节痛、肌痛和结节性红斑。(二)、注意事项1、开始用药前建议检测TPMT活性，以评估硫唑嘌呤代谢的遗传异常，对于携带TPMT野生型基因或TPMT酶活性正常及高于正常的患者，建议硫唑嘌呤剂量2.5mg·kg-1·d-1；TPMT酶活性中等下降(杂合突变)或缺乏(纯和突变)的患者，建议硫唑嘌呤剂量应分别减少至原来的30%～70%和10%。2、用药后，若患者出现白细胞减少(3×/L)、血小板减少(×/L)或转氨酶升高(超过正常上限的一半)，则应停药；并且每半年应进行1次淋巴结和皮肤的检查。3、硫唑嘌呤通常需要6~8周才能起效，如果使用3个月后仍无改善，建议考虑停药。老年人往往伴有不同程度的肝肾功能减退，应根据实际情况注意硫唑嘌呤剂量的调整及用药后血药浓度、肝肾功能、血常规的监测。参考文献[1]*慧,王萍,沈柱,等.硫唑嘌呤在皮肤科的临床应用[J].实用皮肤病学杂志,(4):-.DOI:10./sypfbxzz.-.20415.[2]中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫病专业委员会.硫唑嘌呤治疗免疫相关性皮肤病专家建议[J].中华皮肤科杂志,,54(2):-.DOI:10./cjd..[3]硫唑嘌呤药品说明书预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇